Gary K.Beauchamp, Kunio Yamazadi y Edward A.Boyse
Ciertos genes que regulan funciones inmunológicas confieren a los ratones olores característicos. Así, husmeando, un ratón llega a discernir entre las diferencias genéticas de sus potenciales parejas.
Nuestros estudios con roedores demuestran que el olor que desprende un animal esta determinado en parte por sus genes, principalmente por genes localizados en una región cromosómica de vital importancia en todos los mamíferos, por el papel que desempeña en el reconocimiento inmunológico y porque, además, decide la suerte de los órganos y tejidos transplantados.
Iniciamos nuestra investigación en el centro de estudios del cáncer Memorial Sloan-Kettering, de Nueva York, a raíz de observaciones casuales sobre el comportamiento social de ratones. Se advirtió que los ratones que diferían genéticamente solo en una región cromosómica que contiene un grupo de genes implicados en funciones inmunológicas, conocidos con el nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad o MHC (el MHC de ratones se denomina H-2, y el humano, HLA), se reconocían unos a otros por el olor. Paralelamente, Lewis Thomas, que presidía el centro pero desconocía aun esas observaciones, propuso que los genes de histocompatibilidad conferían un olor característico a cada individuo. La afortunada coincidencia entre observaciones y teoría fue el punto de partida de una serie de estudios sobre el reconocimiento olfativo de la identidad genética, con su epicentro en el Centro de Estudios Quimiosensoriales Monell, de la Universidad de Pennsylvania.
La importancia del grupo de genes MHC es grande. En el hombre, ese complejo se conoce sobre todo por su influencia en los trasplantes de riñones y otros órganos y tejidos. Tanto el donante como el receptor del trasplante deben tener tipos HLA similares; de lo contrario, el transplante se reconocerá como extraño y será atacado y rechazado por las células inmunológicas, o linfocitos, del receptor. El olfato reconoce también gran cantidad de señales químicas, por mediación de las células del sistema nervioso.
Algunos de los genes que forman el MHC, principalmente los llamados H-2K y H-2D son extraordinariamente mutables. Constituyen lo que se denomina un “punto caliente genético”, es decir, un lugar del genoma donde las mutaciones se dan con una frecuencia considerablemente alta.
Resulta extremadamente improbable que dos animales no emparentados posean el mismo tipo MHC. Esa es la razón principal de que resulte tan difícil encontrar en el hombre donantes y receptores de órganos con MHC que “case”, salvo entre miembros de una misma familia. En células de individuos distintos, los productos sintetizados a partir de las instrucciones determinados por los genes MHC suelen ser, pues muy diversos. Tales productos son proteínas, que tras la adición de ciertos carbohidratos se convierten en glicoproteinas, localizadas fundamentalmente en la membrana externa que forma la superficie de una célula. Así la variabilidad existente entre los genes MHC determina en gran medida la individualidad bioquímica de la superficie celular, y lo que P.B. Medawar denominó “la singularidad del individuo”.
Tras realizar diferentes combinaciones de tipos H-2 se advirtió un notable sesgo hacia los apareamientos entre individuos de tipo diferente.
Observamos que las preferencias de apareamiento de los homogocitos de la F2 no se correspondían en todos los casos con las preferencias de los ratones genéticamente idénticos a sus abuelos. Nuestra conclusión fue que tales preferencias, en lo que concierne a los grupos MHC, son el resultado, al menos en parte, del “sello” (imprinting) quimiosensorial familiar.
En 1978 finalizamos nuestros primeros trabajos. Confirmamos que los ratones lograban distinguir diferentes tipos de H-2, y que a ello se debían las preferencias de apareamiento entre individuos que diferían en esos tipos. Si tal preferencia opera también en la naturaleza, debería favorecerse los cruzamientos no consanguíneos y, por tanto, la heterocigosis para H-2, y promoverse la diversidad de genes H-2 y la propagación de sus mutaciones. El fenómeno del “vigor híbrido” (mayor aptitud de la heterocigosis genética) es bien conocido. En el caso de los genes MHC, heterocigosis y diversidad pueden conferir ventaja en la capacidad de respuesta frente a una amplia gama de antígenos (material extraño de cualquier tipo, capaz de provocar una respuesta inmunológica); también favorecen la adaptación del sistema inmunológico de sus hospedadores. La endogamia (consanguinidad), que tiende a restringir la diversidad del acervo genético, pueden constituir un riesgo para los ratones, pues en la naturaleza, a partir de uno o pocos cruzamientos estacionales, aparecen poblaciones considerablemente grandes. De ahí la importancia de las preferencias de apareamiento basadas en una discriminación de los tipos H-2.
La observación de las preferencias de apareamiento resultaba un procedimiento demasiado engorroso para indagar la naturaleza y los mecanismos genéticos de la individualidad del olor.
Se ha obtenido, por tanto, una explicación plausible de como esta implicado el MHC en la determinación del olor característico de cada animal. El MHC presenta un alto grado de diversidad genética; los genes que lo forman participan directamente en los procesos de reconocimiento y respuesta inmunológica, bien frente a una infección, bien frente a cuerpos extraños, como los trasplantes. Además, se sabe que la diversidad genética del MHC se correlaciona con la variabilidad existente en muchos parámetros anatómicos, fisiológicos y del desarrollo, del tipo de los que constituyen el rango normal de variaciones estructurales y bioquímicas entre los miembros de cualquier especie. Ello sugiere que los genes MHC desempeñan funciones primordiales en el desarrollo de un animal a partir del óvulo fecundado, funciones que pueden depender de señales químicas y que, desde un punto de vista evolutivo, son bastante anteriores a las mas evolucionadas y complejas del sistema de defensa inmunológico.
Parece lógico que los animales consanguíneos, genéticamente idénticos, huelan igual, ya que faltara el elemento de variación genética que hipotéticamente afecta al olor de los subproductos evacuados a través de la orina y de otras secreciones. Recuérdese que se obtienen perfumes fácilmente distinguieres sin mas que variar las proporciones de los constituyentes químicos de una mezcla de compuestos olorosos.
Una serie de experimentos posteriores permitieron profundizar en las sutilezas del mundo olfativo de los ratones. Durante las primeras etapas de la preñez de los ratones, hasta cuatro días después de la concepción, el embrión no esta todavía unido a la pared del útero. La pared uterina se prepara para la implantación del embrión alterando el equilibrio hormonal. Si en ese periodo se separa de su pareja a una hembra preñada y se expone a la presencia, o el olor, de un macho extraño, genéticamente diferente de su pareja, se transforma el equilibrio hormonal de la hembra, incrementándose el riesgo de aborto por fallo de la implantación del embrión.
Un incremento menor, aunque significativo, en la incidencia de abortos se obtenía también cuando las hembras preñadas se exponían a hembras congénitas con un tipo H-2 diferente del de su pareja. Obviamente, el olor de un tipo H-2 no familiar (aunque no fuera acompañado del estimulo de la feromona, presente solo en la orina del macho) podía desencadenar los procesos neuroendocrinos que determinan un desequilibrio hormonal, fatal para la continuación de la preñez.
Queda claro, por tanto, que entre los ratones se transmite información sensorial de naturaleza química, indicativa de una cierta constitución genética. Con todo, solo hemos abordado un juego de genes, el Complejo Principal de Histocompatibilidad, y solo una especie, el ratón. Además, hemos descuidado una de las caras de la moneda. Los dos elementos implicados en un sistema de comunicación son, de una parte, la producción y transmisión de la señal y, de otra, su recepción y la correspondiente respuesta. Obviamente, las variaciones genéticas que actúan sobre los sitios de recepción del olor, y por tanto en los sistemas nervioso y endocrino del animal, pueden constituir otra fuente de discriminación sensorial, además de la variabilidad genética de la emisión de la señal, que ha constituido hasta ahora nuestro objeto de estudio.
La existencia, en el hombre, de ciertas hiposmias especificas (variaciones de la sensibilidad al olor) permite suponer una determinación genética en la recepción y respuesta al olor. Faltan, no obstante, estudios sistemáticos sobre la variabilidad genética de la capacidad receptora, comparables con los que ponen de manifiesto la variabilidad de señales (olores) en el contexto del reconocimiento sensorial de los tipos H-2. Hemos comprobado que en la prueba del laberinto en Y se distinguen estirpes de ratones no emparentados, si bien comparten el mismo H-2, señal de que en la especificación del olor participa el genoma entero.
Finalmente, queda la extrapolación de nuestras investigaciones a otras especies. Para el trabajo descrito en este articulo, los ratones resultan imprescindibles, pues se cuentan con estirpes mutantes, congénitas y consanguíneas, esenciales para este tipo de estudios. Pero podemos ya avanzar algo mas. El primer paso dado es investigar la capacidad de las ratas. La rata es mas hábil y fácil de entrenar que el ratón, por lo que nos valemos de un “olfatometro” automático, un aparato construido por nosotros mismos que simplifica enormemente los ensayos. Bajo el control de un microordenador, el olfatometro dirige un flujo de aire sobre una muestra de olor, de entre siete posibles, y suministra a una rata, encerrada en la cámara, una cantidad justa de aire perfumado. (La rata ha sido previamente sometida a un periodo de sed).
Existe un abismo, no obstante, entre el reconocimiento de la individualidad genética entre roedores y algo tan familiar como la identificación y rastreo de personas por parte de los perros. La capacidad de los perros para discriminar tipos H-2 de ratones congénitos, aplazando las complicaciones, debidas a la variación genética global, que habrán de afrontarse cuando se quiera comprobar la capacidad de los perros para discriminar tipos HLA del hombre (predicción realizada por Lewis Thomas hace mas de una década).
Cabe, incluso, que personas, en condiciones adecuadas, perciban los tipos HLA de otros individuos, sin que pueda descartarse una posterior respuesta fisiológica.
