La comprensión de los mecanismos por los cuales las células cerebrales mueren hasta la recuperación de su función
RIKEN (The Institute of Physical and Chemical Research)
Introducción
La muerte celular programada (llamada apoptosis) es un mecanismo general para eliminar células generado por organismos multicelulares. En términos de la morfogénesis, el papel de la muerte celular programada es comparada con el trabajo de un escultor para moldar una figura. Vale la pena notar, sin embargo, que este fenómeno es observado frecuentemente en los tejidos del sistema nervioso y sistema inmune que están caracterizados por la presencia de varios tipos de células que no están relacionadas con la morfogénesis. En el sistema nervios, la muerte celular programada que está directamente relacionada con la morfogénesis se observa durante el desarrollo inicial del sistema nervioso. Sin embargo, luego de este desarrollo inicial, la muerte celular programada juega el papel de la selección celular por el cuál las células que van a ser eliminadas son seleccionadas a partir de un grupo de neuronas con varias características. La muerte celular durante el desarrollo del sistema nervioso procede de la siguiente manera:
1) La muerte celular observada durante el desarrollo inicial del sistema nervioso
Seguido de la inducción neuronal, la placa neuronal causa movimientos morfogenéticos y forma un tubo neural fusionándose con el neuroepitelio. Se observa muerte celular sobre la superficie fusionada.
2) La muerte celular en la zona ventricular del sistema nervioso central
En el sistema nervioso central, en la etapa fetal, las células en la zona ventricular sufren activamente una división celular y dan lugar a las células que luego compondrán al cerebro. Se observa muerte celular masiva en este grupo de neuronas.
3) La muerte celular en la etapa de la formación de las sinapsis
En la etapa de la formación de la red neuronal, las neuronas que pueden formar sinapsis apropiadas sobreviven y aquellas que no lo pueden hacer son eliminadas por muerte celular.
4) La muerte celular en la enfermedad neurodegenerativa
Las neuronas maduras que contribuyen al desarrollo de la red neuronal sobreviven a través de la vida del organismo sin sufrir división celular. Las células de la glia, cuyo número es más de diez veces el de las neuronas, mantienen la longevidad de estas neuronas maduras. Sin embargo, un cierto número de neuronas mueren con el envejecimiento, que se piensa que llega a ser cien mil por día en un individuo sano. Cuando el individuo sufre una enfermedad neurodegenerativa como el Alzheimer, la muerte neuronal se acelera en un área particular del cerebro resultando en el desarrollo de serios síntomas neurodegenerativos. En nuestro laboratorio, conducimos estudios para poder explorar la importancia biológica de la muerte celular y desarrollar métodos para inhibir la neurodegenración clarificando los mecanismos básicos de muerte celular.
El comienzo de la genética de la muerte celular y el impacto de los estudios sobre el nematodo c. elegans
La descripción completa del linaje de células del nematodo Caenorhabditis elegans ha sido un gran impacto sobre el estudio de la muerte celular. Se producen 1090 células somáticas durante el desarrollo, entre las cuales 131 células se pierden debido a la muerte celular en etapas de desarrollo específicas (esta muerte celular es particularmente observada en el sistema nervioso y 105 de las 131 muertes celulares ocurren en el sistema nervioso). Debido a la identificación de un gen mutado (ced-3 mutante) que inhibe la muerte de todas las 131 células, se sugirió la presencia de genes reguladores de la muerte celular programada.
Los genes que ejecutan la muerte celular programada en mamíferos
Luego de la identificación de ced-3, un gen que ejecuta la muerte celular programada en c. elegans, encontré un estudio que identificaba el gen que ejecuta la muerte celular en los mamíferos. Los estudios subsiguientes clarificaron que existían genes similares al anterior que codificaban para una familia de proteasas llamada caspasas. Ya que la caspasa es considerada un mediador común de la muerte celular, inferimos que la neurodegeneración podía ser inhibida regulando la actividad de la caspasa. Ya se han identificado 14 miembros de las caspasas en los mamíferos. Nuestra estrategia fue utilizar un gen inhibidor de la caspasa a partir de un gen del baculovirus que codifica para la p35 que inhibe casi todas las caspasas. Esperábamos inhibir la mayor parte de la actividad de la caspasa expresando p35 en el tejido neuronal. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central donde los oligodendrocitos se degeneran. Todavía no existe un tratamiento con éxito. Nosotros logramos inhibir el desarrollo y progresión de la esclerosis múltiple expresando el gen del inhibidor de la caspasa, p35, en oligodendrocitos en un modelo de ratón.
Caminos genéticos para el estudio de la muerte celular programada
La muerte celular programada y la neurodegeneración ocurren en el cerebro, un órgano extremadamente complejo del cuerpo humano. Idealmente, los factores que regulan la muerte celular programada que se encuentran en el cerebro deberían ser explorados por un método de rastreo genético porque la neurodegeneración debe ser regulada por varios tipos de interacciones entre células. Por esta razón, usamos a la Drosophila (mosca de la fruta) como modelo experimental. Hemos desarrollado un modelo similar a las enfermedades neurodegenerativas en los humanos para poder estudiar estas enfermedades en Drosophila en lugar de mamíferos donde los síntomas tardan mucho tiempo en desarrollarse. Basándonos en nuestros estudios previos, está claro que el mecanismo de activación de la caspasa se conserva en los humanos y Drosophila y que un factor activador llamado Apaf-1 juega un papel significativo en la regulación de la muerte de células neuronales indiferenciadas particularmente durante las etapas de desarrollo temprano en Drosophila. Se sugiere que la muerte celular independiente de caspasa está relacionada a la neurodegeneración en los mamíferos en varios aspectos. Sin embargo, su regulación genética no está clarificada entonces tenemos como objetivo su estudio. A través de la exploración genética del mecanismo de muerte celular en Drosophila y la aplicación del conocimiento para la comprensión de la muerte neuronal en humanos esperamos desarrollar un nuevo tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas.
