Estrategias de inmunoterapia para jaquear células tumorales
? Se ha develado la función de las galectinas en el control del crecimiento tumoral y enfermedades autoinmunes. ?Los azúcares de la superficie de las células linfocitarias pueden dar una clave para engatusar al cáncer. ?Es posible que en el futuro la cura de la mayoría de las enfermedades con base inmunológica se realice por medio de técnicas de ingeniería genética.
El equipo del doctor Gabriel Rabinovich del laboratorio de Inmunogenética del Hospital Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, ha dado un importante paso en la comprensión de las bases celulares y moleculares de la evasión tumoral y sus posibles implicaciones en nuevas estrategias de inmunoterapia para el control del cáncer.
Un tumor debería ser reconocido como un cuerpo extraño por el sistema inmunológico del organismo. Sin embargo, a veces las defensas no producen una respuesta de rechazo o es insuficiente para eliminar las células tumorales, como normalmente ocurre con las bacterias, virus, parásitos y hongos. En el otro extremo se podrían ubicar las reacciones alérgicas y las enfermedades autoinmunes en que, la respuesta inmunológica puede estar exagerada o ser aberrante, haciendo peligrar la vida del propio organismo.
Se sabe que la eliminación quirúrgica de un tumor maligno no termina con la enfermedad, porque altera la homeostasis existente entre el tejido tumoral y el sistema inmunológico. Las células tumorales vuelven a expresarse en el mismo lugar o en otra ubicación distante (metástasis), complicando el tratamiento del cuadro patológico.
Al principio se pensó que la falta de una respuesta inmune en ciertos órganos inmunológicamente privilegiados se debía a alguna barrera física propia del órgano que dificultaría el paso de la primera línea de defensa del sistema inmune e impediría generar una respuesta inflamatoria, posterior aislamiento y destrucción del agresor.
Actualmente, se sabe que las células tumorales tienen capacidad para evadir a distancia el reconocimiento del sistema inmunológico, mediante señales inhibitorias que “apagan” cualquier alerta de los linfocitos T, posibilitando de esta forma el escape de las células tumorales. Este mecanismo se cumple a través de un complicado proceso dinámico a nivel de la interfase tumor-sistema inmune, denominado inmunoedición tumoral .
El trabajo realizado por el doctor Rabinovich y su equipo se centró en dilucidar los procesos bioquímicos del escape tumoral. Observaron que la proteína Galectina-1 , que normalmente actúa como regulador de la respuesta inmune, era sospechosamente abundante en las células tumorales y en los órganos inmunológicamente privilegiados.
Rabinovich y colaboradores supusieron que la clave de la evasión tumoral podría estar en el mosaico de moléculas de azúcar que tapizan la membrana de los linfocitos T activados, donde se fija específicamente la proteína galectina-1, induciendo una muerte celular programada (apoptosis). De alguna manera se buscaría la forma de neutralizar el poderoso arsenal de guerra del tumor para permitir el avance sigiloso de los linfocitos T sobre las células tumorales sin ser antes masacrados por los misiles galectina-1.
Mediante elegantes experimentos de ingeniería genética in vivo sobre ratones de laboratorio, se pudo demostrar que regulando la mayor o menor expresión de la proteína galectina-1 en la célula tumoral se lograba exacerbar o inhibir el crecimiento de un tumor hasta su aniquilación por el ejército de mediadores inmunológicos , efectos que podrían ser potenciados usando los avances terapéuticas más modernos y eficientes de la industria farmacológica.
El bloqueo selectivo de la galalectina-1 para controlar el escape de las células tumorales y potenciar la respuesta inmunológica de los linfocitos T, permitiría abrir un nuevo camino a la comprensión del desarrollo del cáncer y su posible control.
Del mismo modo, en una experiencia anterior el doctor Rabinovich y colaboradores lograron reducir la respuesta inflamatoria inducida por los linfocitos T en la artritis reumática del ratón , usando un procedimiento inverso al bloqueo de la galectina-1. Se pudo mantener altas concentraciones de esta proteína y disminuir la actividad de los linfocitos T en la zona afectada.
Estos trabajos nos muestran distintas pautas para aprovechar los propios recursos de defensa del sistema inmunológico y redireccionarlos hacia objetivos estratégicos específicos, por un lado ayudar al huésped a reconocer una célula tumoral en proceso de metástasis y, por otro corregir reacciones perjudiciales de autoinmunidad.
Los refinados experimentos del doctor Rabinovich y colaboradores posibilitaron develar algunos mecanismos básicos a nivel celular y molecular de patologías como el cáncer, infecciones y enfermedades autoinmunes que podrán ser traducidos en nuevos desarrollos estratégicos de ingeniería genética para el tratamiento específico y más eficaz de las diversas patologías. No obstante, el paso de un modelo experimental desarrollado en ratones de laboratorio para probarlo a escala humana aún implica un largo trecho por recorrer que demanda cumplir con múltiples controles, conforme normas de la práctica médica.
Si se quiere que el país desarrolle su propia ciencia es necesario un serio compromiso de parte del Estado y del sector privado, mejorar la excelencia de la educación tanto básica como universitaria sobre la base de una legislación claramente definida para el sector científico. Sin ese compromiso, cualquier esfuerzo científico aislado, por más elogiable que sea, será ineficaz.
Gabriel Rabinovich: Es investigador del CONICET, como becarios del CONICET participaron las doctoras Natalia Rubinstein y Marta Toscazo y los doctores Juan Martín Ilarregui, Germán Bianco, Norberto Zwimer y Leonardo Faimbom. Colaboradores: doctores Mariano Alvarez, Osvaldo Podhajcer y José Mordoh del Instituto Leloir. Institución sede: Laboratorio de Inmunogenética del Hospital Clínicas “José de San Martín”, Universidad de Buenos Aires. Subsidios: CONICET, UBACyT, ANPCyT, ex Fundación Antorchas y Fundación Sales. Contacto: gabyrabi@ciudad.com.ar
Órganos inmunológicamente privilegiados : Cerebro, cornea ocular, testículos, ovarios y placenta, son órganos que tienen capacidad de desviar la respuesta inflamatoria y eliminar selectivamente a las células del sistema inmunológico. Esta propiedad favorecería un desarrollo tumoral silencioso con peligro de generar metástasis a otros órganos.
Primera línea de defensa : Corresponde a células polimorfonucleares neutrofilos y los macrófagos que actúan en la zona de inflamación y facilitan la respuesta inmune específica ya que los macrófagos son células presentadoras del antígeno e interactúan con los linfocitos T activados.
Inmunoedición tumoral: Es un mecanismo que tiene tres fases: Eliminación, Equilibrio y Escape (EEE). La primera ocurre cuando el sistema inmune logra eliminar al agresor (células tumorales). Luego, se puede llegar a una situación de equilibrio o “acuerdo”, donde las células del sistema inmune pueden funcionar como “editores” de las células tumorales, debido al efecto de la constante modulación que ejerce sobre el ADN del tumor. El escape, se puede deber a mutaciones celulares del tumor durante la etapa de equilibro, que produce una generación de células genéticamente inestables, más agresivas, con mayor capacidad de evasión y migración a nuevos tejidos.
Galectina-1 (gal-1): Es una proteína que se ha mantenido casi inalterada a través de la evolución en todos los vertebrados. Pertenece al grupo de las lectinas que presentan la misma secuencia de aminoácidos y muestran afinidad por los carbohidratos beta-galactósidos. Existen 15 grupos, según el número de dominios específicos para el reconocimiento de carbohidratos. Todos participan aislados o combinados, induciendo determinadas acciones (apoptosis, angiogénesis, migración, invasión, adhesión y agregación de células tumorales).
Ingeniería genética : La Ingeniería Genética es una rama de la genética dedicada al estudio y manipulación del ADN de un organismo. Lo que hicieron Rabinovich y colaboradores ( Cancer Cell 5 , 2004) fue secuenciar en sentido inverso la porción del ARN mensajero que codifica al GAL-1 del melanoma del ratón que, mediante un vector adecuado (bacteriofago) se inyectó en la célula tumoral. La maquinaria ribosomal de la célula leerá una secuencia incorrecta del ARN mensajero y sintetizará una proteína galectina-1 mal ensamblada y no funcional.
Mediadores inmunológicos: Citocinas, interleucina 2 e interferón, etc, son factores que interactúan en la respuesta inmunológica, induciendo la proliferación y maduración de los linfocitos T, activación, reconocimiento y destrucción de agentes agresores (células tumorales, glucoproteinas, proteínas extrañas, etc.)
Artritis reumática del ratón: El doctor Rabinovich y sus colaboradores ( J. Exp. Medicine 190 , 1999) cultivaron en el laboratorio células de fibroblastos genéticamente modificadas para expresar moléculas de galectina-1 que fueron inoculadas en ratones de raza especial para reproducir experimentalmente la Artritis Reumática Humana. En los ratones fue posible observar una significativa regresión de los síntomas clínicos e histopatológicos. Este efecto se manifestó claramente por la reducción de los niveles de citocinas del suero linfático y de las Inmunoglobulinas anticolágeno con desaparición de Linfocitos T, recuperación de la zona inflamada y la funcionalidad de la articulación.
Autor: Dr. Gabriel Rabinovich
Fuente: Periodista científico Dr. José Marcelo Zamorano
E-Mail: jmzamorano@fibertel.com.ar
