Científicos de Fleni y Conicet detectaron una nueva mutación en el gen asociado a la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano, PSEN1, que no había sido reportada nunca antes a nivel mundial, lo que posibilitará avanzar en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer.
“Cuando encontramos esta variante fuimos a las bases de datos y no estaba descripta. Se trata de una variante muy rara”, explicó Tatiana Itzcovich, primera autora, junto a Patricio Chrem-Méndez, del estudio dirigido por el investigador Ezequiel I. Surace y publicado en la revista científica Neurobiology of Aging. Para su investigación, los científicos estudiaron a los siete miembros de una familia argentina.
Itzcovich forma parte del Laboratorio de Enfermedades Neurodegenerativas del Departamento de Neuropatología y Biología Molecular de Fleni. Por su parte, Chrem-Méndez se desempeña en el Centro de Memoria y Envejecimiento del Departamento de Neurología Cognitiva de Fleni. “Es una mutación en un gen que ya se sabe que está asociado al Alzheimer”, señaló Itzcovich. “Lo interesante es que esta mutación no estaba reportada a nivel mundial, ni en las bases de datos ni en la literatura científica”, apuntó.
Los tres genes más comúnmente mutados en la enfermedad de Alzheimer son: PSEN1, PSEN2 y APP. La variante reportada por los investigadores de Fleni se encontró en el gen PSEN1, ubicado en el cromosoma 14. La variante se denomina T119I por el efecto predicho en la proteína.
El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa irreversible cuya frecuencia aumenta con la edad. Está considerada la demencia más frecuente en mayores de 65 años y uno de sus principales síntomas es lapérdida de la memoria.
La enfermedad puede ser de aparición temprana (antes de los 65 años) o tardía (después de los 65 años). A su vez, existen dos formas principales de la enfermedad: la familiar, poco habitual y determinada genéticamente –y en la que se basó el estudio de Fleni-, y la no familiar o esporádica, que es la que afecta a más del 95 por ciento de los pacientes.
Las investigaciones de Fleni comenzaron cuando se presentó a la consulta en el Centro de Memoria y Envejecimiento, un paciente que había comenzado con los síntomas de Alzheimer a los 49 años (considerado el “caso índice”). En general, la enfermedad temprana de Alzheimer se debe a casos familiares, por lo que los médicos le hicieron una serie de preguntas para poder conformar su árbol genealógico. “Esto nos indicó que había al menos una persona afectada en cada generación”, explicó Itzcovich.
En total, fueron analizados el caso índice y otros seis miembros de la familia. La mutación T119I fue detectada en el caso índice y otros dos familiares; estos últimos tuvieron edades de comienzo de 54 y 71 años, respectivamente. Estos datos demostraron que si bien las mutaciones en el gen PSEN1 son por lo general la causa de Alzheimer de comienzo temprano, pueden serlo también del tardío.
Para el estudio se llevaron a cabo evaluaciones clínicas y neuropsicológicas y análisis genéticos. El caso índice y uno de los familiares afectados, que también presentó la mutación, se sometieron además a pruebas adicionales como la obtención de muestras de líquido cefalorraquídeo (el líquido que recubre el cerebro) mediante punción lumbar y tomografías por emisión de positrones para el análisis de biomarcadores.
Los biomarcadores son parámetros que pueden ser evaluados en la sangre u otros líquidos o tejidos del cuerpo y pueden reflejar la existencia de una patología. En este caso, se analizaron en la muestra de líquido cefalorraquídeo biomarcadores como las proteínas amiloide-beta, tau y fosfo-tau (en los casos de Alzheimer, la primera suele disminuir y las otras dos aumentar). Por su parte, las tomografías por emisión de positrones utilizando un compuesto que se une al amiloide-beta permiten identificar en qué parte del cerebro se encuentran las placas amiloides, otra característica del Alzheimer.
Actualmente, los investigadores de Fleni están trabajando en un modelo celular para evaluar el efecto de esta mutación. “Esto nos va a permitir caracterizar mejor la mutación y poder brindar una explicación un poco más detallada del mecanismo patológico en el que está involucrada”, indicó Itzcovich.
Pero hay más: la identificación de pacientes con mutaciones en genes como PSEN1 es especialmente importante debido a que éstos constituyen un modelo ideal para el estudio de enfermedad de Alzheimer. “Se ha demostrado que, por lo general, la formación de placa amiloidea en el cerebro se empieza a generar entre 15 y 20 años antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad”, apuntó Itzcovich. “En el caso de los pacientes en que uno ya sabe que tienen una predisposición genética a desarrollar Alzheimer, uno podría empezar a estudiarlos muchos años antes, desde el comienzo de los síntomas”, añadió.
