RIKEN (The Institute of Physical and Chemical Research)
Hemos demostrado que el apetito, la pulsión más importante en los animales, está controlada genéticamente y no está asociada a la conciencia. El hipotálamo juega un papel muy importante en el mantenimiento de la función vital como la regulación de la temperatura corporal y la ingesta de alimentos. Se ha reconocido que la “información del apetito” basada en los niveles sanguíneos de glucosa, insulina y leptina, una hormona secretada por los adipocitos, es transmitida desde los tejidos periféricos hasta el hipotálamo donde a su vez este transmite la “información del apetito”al cerebro a través de neurotransmisores. Hemos encontrado por primera vez que el neurotransmisor acetilcolina actúa en este mecanismo de transmisión usando receptores muscarínicos. El receptor muscarínico, uno de los cuales transmite la información de la acetilcolina, tiene cinco subtipos diferentes (M1-M5) y se sabe que todos ellos se expresan en el cerebro. Parecería que la función fisiológica de estos subtipos ha sido elucidado completamente por análisis farmacólogicos. Sin embargo, no existe un antagonista selectivo para cada subtipo. Para esclarecer las funciones fisiológicas específicas de cada subtipo del receptor se generaron ratones con una falta de cada subtipo de receptor.
En los ratones con falta del subtipo M3 del receptor muscarínico, se observó una reducción del peso corporal (23%) y reducción de ingesta de alimento. Esta característica no se observó en ratones que tenían una falta de otros subtipos de receptores muscarínicos. Además, la cantidad de tejido adiposo en estos ratones era menor comparado con los otros ratones. Los análisis de sangre demostraron que la cantidad de leptina en sangre, secretada por el tejido adiposo, era inferior con respecto a los otros ratones. Aunque la reducción de la concentración de leptina era información del tejido periférico indicando hambre, paradójicamente los ratones sin el gen que codifica para el subtipo M3 del receptor muscarínico exhibían hipofagia. Estos ratones no exhibieron anormalidades metabólicas o físicas y tenían un aprendizaje normal. Esto indicaría que la información del hambre estaba bloqueada a nivel del sistema nervioso central del ratón sin el subtipo M3. De hecho, estos ratones no respondieron a la administración de un neurotransmisor llamado AGRP que promueve el apetito a nivel del sistema nervioso central. Esto sugiere que la información estaba bloqueada a nivel de las neuronas que producen hormona concentradora de melanina, que es sobre las cuales actúa el AGRP.
Hasta la fecha, es difícil desarrollar un inhibidor funcional que actúa a nivel de un subtipo de receptor porque las proteínas de los diferentes subtipos muscarínicos son muy similares en su estructura.
