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Notas

Tema: Neurociencia
Dilucidando la etiología de la enfermedad de Parkinson y ALS y desarrollando métodos para su tratamiento


Fuente: RIKEN Brain Science Institute, Grupo de Neuropatología Molecular, Laboratorio de la Neurodegeneración del sistema motor, Dr. Ryosuke Takahashi.
Web: www.riken.com



Las enfermedades neurodegenerativas involucran la muerte de las neuronas; dada la alta prevalencia de estas enfermedades entre los ancianos, sobrepasarlas significa un gran desafío para la sociedad de Japón especialmente. El Laboratorio de Neurodegeneración del Sistema Motor está investigando dos enfermedades causadas por la degeneración del sistema motor: Parkinson y esclerosis lateral amiotrópica (ALS).


“Nuestro objetivo es dilucidar la etiología de las enfermedades neurodegenerativas para poder desarrollar una forma de tratamiento”, dice el Dr. Takahashi. Hoy en día los científicos están comenzando a comprender los mecanismos que desencadenan estas enfermedades degenerativas, que una vez fueron llamadas “enfermedades incurables criptogénicas” y se están acercando cada vez más al desarrollo de nuevos tratamientos.

Muerte Neuronal

El Dr. Takahashi trabajó seis años como neurólogo luego de recibirse de médico. “La satisfacción para un médico es ver a su paciente curado, pero desafortunadamente, esto es muy raro para los neurólogos que trabajan con enfermedades neurodegenerativas. Para esas enfermedades, el papel del médico es esencialmente limitado al diagnóstico y la principal intervención médica es el cuidado del paciente. Hace veinte años, cuando era un médico clínico, las etiologías de las enfermedades neurodegenerativas eran desconocidas y con la ausencia de tratamientos basados en la etiología, estas enfermedades eran esencialmente incurables,” dice el Dr. Takahashi.

Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la muerte neuronal. Una de las enfermedades más importantes dentro de este grupo es la enfermedad de Alzheimer, una condición caracterizada por la pérdida de neuronas de la corteza cerebral y alteración de las funciones cognitivas como el pensamiento y la memoria. Se estima que una de cada 5 personas de 80 años o mayor desarrolla la enfermedad y existen 600000 personas con la enfermedad solo en Japón. “La segunda enfermedad más común de estas características es la enfermedad de Parkinson.”

La enfermedad de Parkinson resulta de la muerte de neuronas que producen el neurotransmisor dopamina en la sustancia nigra del mesencéfalo. La muerte de estas neuronas dopaminérgicas altera la capacidad de realizar movimientos finos y suaves, ya que su principal función es controlar las funciones motoras del cuerpo y los pacientes eventualmente llegan a la postración. Uno de cada 100 personas mayores a los 65 años desarrolla esta condición y existen 100000 pacientes en Japón.

ALS ocurre en dos a cinco de cada 100000 personas y existen unos cinco a seis mil enfermos en Japón. A pesar del bajo número de enfermos, esta enfermedad es una de las más terribles para el hombre. En ella, las neuronas motoras que controlan los músculos a través del cuerpo se mueren, causando que los pacientes pierdan la habilidad para mover sus miembros, del habla y hasta de tragar comida. Los pacientes muchas veces pierden la capacidad de respirar y requieren respiradores artificiales luego de dos a cinco años del progreso de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes retienen la habilidad de pensar y sentir, ya que la degeneración se limita a las neuronas motoras que controlan los músculos.

Acumulación de proteínas anormales en las neuronas

En 1989 el Dr. Takahashi cambió el foco de su trabajo de la clínica a la investigación. En ese momento, había muy pocos investigadores intentando comprender a estas enfermedades desde la miología molecular. El punto de inflexión fue en los años 90. “Los avances en genética nos permitieron localizar los genes causantes de las patologías en los cromosomas respectivos. El gen causante de la enfermedad de Huntington fue localizado en 1980 y clonado en los 90 y tuvo un impacto muy significativo sobre la investigación de enfermedades neurodegenerativas.”
La enfermedad de Huntington se caracteriza por movimientos involuntarios de las extremidades y es estrictamente hereditaria. El gen causante contiene de 40 a 100 repeticiones de secuencias que codifican para el amino ácido glutamina (CAG, citosina-adenina-guanina) comparado con las 20 repeticiones que se encuentran en el gen normal. “La formación de la proteína anormal llamada poliglutamina codificada por las repeticiones CAG resultó ser la causa de la enfermedad. Esta proteína se acumula en las neuronas produciendo su muerte.”
Este descubrimiento llevó a la identificación de los genes causantes de otras enfermedades neurodegenerativas. Ahora se sabe que las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la muerte de las neuronas que resulta de la acumulación de proteínas anormales.”

El 5 % de los casos de Parkinson y ALS son hereditarios; el 95% restante son “esporádicos”, o sea independientes de factores genéticos. “Nuestro objetivo es dilucidar la etiología del Parkinson y ALS esporádicos y desarrollar tratamientos, pero hasta ahora no tenemos idea de las causas detrás de las formas esporádicas de estas enfermedades. Creo que debemos clarificar las causas de las formas hereditarias primero.”
El grupo del Dr. Takahashi se centraliza en el estudio de uno de los 10 tipos de Parkinson hereditario que existen: el Parkinsonismo juvenil autonómico recesivo (AR-JP). El gen causante del AR-JP fue identificado en 1998 y llamado “parkina”. “Los pacientes con AR_JP no tienen el gen parkina. Tan rápido como nos dimos cuenta de que el entendimiento de la función original de la parking nos revelaría la etiología de la enfermedad, comenzamos a estudiarla.”
En el 2000 se descubrió que la parkina es una enzima que degrada proteínas. “La ausencia de parkina previene la degradación de una cierta proteína o proteínas, llevando a que se acumulen en las neuronas y las maten.”

“Determinamos que la parkina esta involucrada en la degradación del receptor Pael (receptor endotelino asociado a la parkina simil), una proteína de membrana expresada en altos niveles en las neuronas dopaminérgicas, pero expresada en niveles normales en otros tipos de neuronas. También está caracterizada por la formación de un alto nivel de formación de producto defectivo durante el proceso de su producción,”
Las cadenas de amino ácidos de una proteína deben estar plegadas correctamente para que funcione apropiadamente, pero este plegamiento es un proceso muy complejo. Las proteínas mal plegadas no solo no funcionan apropiadamente si no que también se pegan entre si y forman agregados. El retículo endoplásmico es responsable del control de calidad de las proteínas de membrana como el receptor Pael: las proteínas completas entran al retículo endoplásmico donde se chequea su correcto plegamiento y degradadas si son defectuosas.
“Mas del 50% de los receptores Pael son defectuosos e inmediatamente degradados por la parkina. Sin embargo, las anormalidades en la parkina evitan la degradación de los receptores Pael defectuosos, llevando a su acumulación en el retículo endoplásmico. Esto genera un estrés en las células que eventualmente las mata y yo sospecho que este puede ser el mecanismo causante del Parkinson”.

Desde animales a tratamientos

Recientemente el grupo del Dr. Takahashi descubrió que la sobreexpresión de los receptores Pael en el cerebro de la mosca Drosophila causa síntomas similares al Parkinson. Este modelo claramente explica que la presencia de proteínas mal formadas y anormalidades en el sistema de degradación serían suficientes para causar enfermedades neurodegenerativas, en ausencia de la presencia de mutaciones en el gen mismo. La habilidad de degradar los receptores Pael disminuye con la edad, aun en presencia del gen normal de la parkina, produciendo una acumulación de receptores Pael y asi los individuos con un gen normal de parkina pueden desarrollar la enfermedad de Parkinson.
El proximo paso sería un modelo de ratón de la enfermedad ya que los ratones tienen genes similares a los humanos.

Una proteína inhibe a la caspasa-9 y retarda la progresión de ALS

El gen causante de la ALS es la superóxido dismutasa 1 (SOD1). El producto proteico del gen es una enzima que detoxifica al oxígeno activo, que es citotóxico.
Sin embargo, se piensa que la causa de la enfermedad es la acumulación de SOD1 mutante en las neuronas motoras, que tiende a agregarse.
En el 2003 el grupo del Dr. Takahashi descubrió que la inhibición de la caspasa-9 disminuye la progresión de ALS y aumenta la supervivencia de los pacientes con ALS, lo que sugiere que podríamos ser capaces de desarrollar drogas para el tratamiento de ALS si usamos como blanco a la caspasa-9”.
Las caspasas son una familia de enzimas que clavan proteínas importantes presentes en las células y juegan un papel importante en la apoptosis, o muerte celular programada


Expectativas para los inhibidores del receptor de glutamato

“Siempre hubo un gran misterio detrás de la ALS familiar,”dice el Dr. Takahashi. Ya que el gen SOD 1 se expresa en todas las neuronas, una anormalidad en el gen resultaría en un aumento del nivel de SOD1 mutante en todas las neuronas. Sin embargo, la formación de agregados de SOD1 mutante que causa la muerte celular ocurre solo en las neuronas motoras. “Razonamos que debe haber ciertos factores que causen que la SOD1 mutante forme agregados específicamente en las neuronas motoras entonces hicimos foco en los factores únicos de las neuronas motoras: los receptores de glutamato.”
A diferencia de los receptores de glutamato presentes en las neuronas normales que son impermeables a los iones de calcio, que son tóxicos para las células, los receptores de glutamato presentes en las neuronas motoras son permeables a los iones de calcio. Se sospecha que las diferentes propiedades de estos receptores de glutamato causan que la SOD1 mutante se agregue y esto lleva a la muerte celular solo en las neuronas motoras.
“Cuando alteramos los receptores de glutamato de las neuronas motoras a través de la manipulación genética para reducir su permeabilidad a los iones de calcio, observamos una reducción en la formación de agregados de SOD1 mutante. Esto podría llevar al desarrollo de drogas terapéuticas para ALS.”

Un punto de inflexión en la investigación de enfermedades neurodegenerativas
“Hasta ahora hemos dedicado todo nuestro esfuerzo al entendimiento de las causas de estas condiciones, pero tarde o temprano tenemos que empezar a tratarlas. Los estudios de etiología requieren una mente abierta, pero el tratamiento requiere una mente totalmente diferente y un grado de audacia,”dice el Dr. Takahashi.

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Junio 2000