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Nature Reviews

- 14.01.2002 - 


En el Proceedings of the National Academy of Sciences del 6 de Noviembre, Robert Hughes y sus colegas demuestran que podría ser posible utilizar a la levadura como un sistema in vivo para estudiar compuestos para tratar a las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington y ataxia espinocerebelar.  Estas enfermedades hereditarias devastadoras están caracterizadas por una causa en común: una repetición de poliglutamina expandida en proteínas específicas asociadas a la enfermedad.

Aunque la levadura es un organismo unicelular, se piensa que un 30-40% de sus genes tendrían homólogos en los mamíferos.  A pesar de su carencia de un sistema nervioso, esta homología indica que la levadura podría ser usada para analizar los procesos celulares que yacen bajo los trastornos neurodegenerativos humanos.

Las investigaciones recientes han indicado que la patología de enfermedades de la poliglutamina podrían estar relacionados con una interacción de la poliglutamina extendida con constituyentes de los complejos de transcripción celular.  En este estudio, se analizó el efecto de la poliglutamina sobre la expresión génica de levaduras transformadas para contener parte del gen de Huntington humano, incorporando 23 (no expandido) o 75 (expandido) repeticiones de CAG que codifican para el amino ácido glutamina, con y sin la señal de localización nuclear (NLS) de esa proteína.

Se encontró que algunos genes, como los que codificaban para chaperonas y otras moléculas involucradas en el plegamiento de las proteínas, eran inducidas por la poliglutamina extendida nuclear y citoplasmática, mientras que la expresión de varios otros genes era más pronunciada en células que expresaban poliglutamina expandida nuclear solamente.  Sorpresivamente, el patrón de expresión génica en la cepa que expresaba la poliglutamina expandida nuclear era similar a varias cepas de levadura deficientes en componentes de SAGA (Spt/Ada/Gcn5 acetyltransferasa), un complejo de transcripción que está involucrado en la acetilación de histonas.  La modulación de la acetilación de las histonas regula la transcripción de algunos genes, con la acetilación activando la transcripción y la desacetilación reprimiendo o silenciando la expresión génica.

 Para investigar el papel de la acetilación de las histonas en el defecto de transcripción mediado por la poliglutamina expandida nuclear, se monitoreo la represión de uno de los genes afectados (PHO84) en presencia de un inhibidor de deacetilación de histonas, tricostatina A (TSA).  Las células que expresaban la poliglutamina expandida nuclear que fueron tratadas con TSAmostraron un aumento significativo de PHO84, indicando que la represión de la transcripción causada por la poliglutamina expandida nuclear podría involucrar una interferencia con la acetilación de histonas.  

 La conservación de la maquinaria de transcripción desde las levaduras hasta los humanos indica que los inhibidores de deacetilación de histonas podrían ser útiles para el tratamiento de trastornos de poliglutamina en los humanos.  Este estudio enfatiza el potencial de la levadura como una herramienta de screening versátil para la identificación de drogas candidatas.

 

 

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Junio 2000